药理学——第二节　药效学

　　一、药物的基本作用

　　◆治疗作用——凡能达到防治效果的作用称为治疗作用。

　　◆不良反应——不符合用药目的，对患者不利的作用。

　　①副作用：药物本身固有的，在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的反应。

　　◇特点：治疗作用与副作用是相对的

　　取决于药物的选择性

　　②毒性反应：药物剂量过大或用药时间过长所引起的机体损伤性反应。

　　◇急性毒性：用药后立即出现。多损害循环、呼吸和神经系统。

　　◇慢性毒性：长期用药后出现。多损害肝、肾、骨髓、内分泌。

　　◇特殊毒性：包括“三致”，致癌、致畸、致突变

　　③后遗效应：停药后，血药浓度降到阈浓度以下时，残存的效应。

　　例：镇静催眠药引起的“宿醉”。

　　④变态反应：少数免疫反应异常患者，受某些药刺激后发生的免疫异常反应。

　　与毒性反应的区别：与剂量和疗程无关;与药理作用无关;不可预知。

　　特点：过敏体质容易发生;

　　首次用药很少发生;

　　过敏性终生不退;

　　结构相似药物有交叉过敏。

　　⑤特异质反应：是一类先天遗传异常所致的反应。例：蚕豆病。

　　⑥继发作用：药物治疗作用所引发的不良后果。

　　例：广谱抗生素引起的二重感染。

　　⑦停药反应：指长期用药突然停药后原有疾病重新出现或加剧，又称停药症状或反跳现象。

　　如：长期使用糖皮质激素、可乐定或普萘洛尔突然停药，都可引起反跳现象。

　　⑧依赖性：

　　心理依赖性、 生理依赖性(戒断综合征)。

　　〖药物不良反应的分类和特点〗

　　ADR种类　　　用药　　　　发生人群　　　严重性　　　　发生原因

　　副反应　　　治疗量　　　　多数病人　　轻度不适　　　药物选择性较低，治疗目的不一致

　　毒性反应　　　　　　　　　　　　　　　 较严重　　　 长期大量使用 或 机体敏感性过高

　　急性毒性　　短期过量　　 　少数　　　　较严重　　　 损害呼吸、循环、神经系统

　　慢性毒性　　长期蓄积　　　 少数　　　　较严重　　　 损害肝、肾、骨髓、内分泌系统

　　致畸作用　　孕妇用药　　　妊娠早期　　难以判断　　　胚胎细胞基因突变

　　致癌作用　　重复用药　　　极少病人　　　严重　　　　体细胞基因突变

　　后遗效应　　治疗量停药后　后遗效应　　短暂或持久　　阈浓度下残存效应

　　继发反应　　连续用药　　　少数　　　　　严重　　　　治疗矛盾

　　停药反应　　长期用药，　　多数　　　　原有疾病加剧　受体上调、受体增敏

　　突然停药

　　变态反应　　任何剂量　　　极少　　　　　较严重　　　过敏体质

　　特异质反应　任何剂量　　　少数　　　　　较严重　　　遗传变异

　　依赖性　　　连续用药　　　少数　　　　　严重

　　精神依赖性　　——　　　　——　　　　　——　　　　心理渴求

　　身体依赖性　　——　　　　——　　　　　——　　　　生理适应

　　二、受体理论

　　■1.受体：是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物(如蛋白质、核酸、脂质等) ，能与特异性配体(药物、递质、激素等)结合并产生效应。

　　■2.配体：能与受体结合的物质的总称。

　　■3.受点(位点)：能与配体结合的活性基团。

三、药效学概述

　　(一)作用于受体的药物

　　(二)药物的作用机制

　　(三)药物的构效关系与量效关系

　　(一)作用于受体的药物

　　■1.亲和力：药物与受体结合的能力，不同药物亲和力不同。

　　■2.内在活性：药物激动受体产生最大效应的能力，或称效能。

　　竞争性拮抗剂：虽具有较强的亲和力，能与受体结合，但缺乏内在活性，结合后非但不能产生效应，同时由于占据受体而拮抗激动剂的效应，但可通过增加激动剂浓度使其达到单用激动剂时的水平。竞争性拮抗剂与激动剂竞争相同的受体，且其拮抗作用可逆，与激动剂合用时的效应取决于两者的浓度和亲和力。随着拮抗剂浓度增加，激动剂的累积浓度-效应曲线平行右移，随着激动剂浓度增加，最大效应不变。

　　非竞争性拮抗剂与激动剂虽不争夺相同的受体，但它与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合;或非竞争性拮抗剂通过共价键作用与受体结合牢固，呈不可逆性，妨碍激动剂与特异性受体结合。不断提高激动剂浓度，也不能达到单独使用激动剂时的最大效应。非竞争性拮抗剂可使激动剂的量效曲线右移，最大效应降低。

　　竞争性拮抗药(A)

　　→ 使激动剂的效价加大，亲和力下降

　　→ 但不影响内在活性，不影响效能

　　→ 药时曲线平行右移

　　非竞争性拮抗药(B)

　　→既影响亲和力，使效价加大

　　→也影响内在活性，使效能减小

　　→ 药时曲线不平行右移

　　(二)药物的作用机制

　　1.非特异性药物作用：主要与药物的理化性质有关，通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用。

　　如：改变渗透压(甘露醇脱水，硫酸镁导泻)、

　　改变pH(抗酸药治疗溃疡病)、

　　络合作用(二巯基丁二酸钠等络合剂解救重金属中毒)。

　　2.特异性药物作用：结构特异性药物与机体生物大分子(如酶和受体)功能基团结合而发挥作用，大多数药物属于此类。

　　(三)药物的构效关系与量效关系

　　1.构效关系：药物结构 与 药理活性之间的关系;

　　2.量效关系：药物剂量 与 药理活性之间的关系;

　　■1.构效关系

　　■概念：药物化学结构与药理活性或毒性之间的关系称构效关系。

　　■意义：药物化学结构的改变(包括基本骨架、侧链长短、立体异构、几何构型)的改变均可影响药物的理化性质，进而影响药物的体内过程、药效及其毒性。

　　2.量效关系

　　■概念：在一定范围内，药物的剂量(或浓度)增加或减少时，药物的效应随之增或减，药物的这种剂量(或浓度)与效应之间的关系称量效关系。

　　■量-效曲线(浓度-效应曲线)

　　横坐标：药物剂量，以血药浓度表示;

　　纵坐标：以药理效应，有质反应、量反应两种表示形式。

　　■*横坐标——药物剂量

　　药量用对数表示的量效曲线

　　■*纵坐标——药物效应(量反应/质反应)

　　■量反应——在个体上反应的，以连续变化、量的分级表示的药物效应的量效关系，称为量反应。

　　如：心率的增减、血压的升降、尿量的多少等

　　■质反应——在一群体中反应的，某一效应的出现是以阳性(或阴性)反应出现的频数或百分率表示的量效关系，称质反应的量效关系。

　　如：死亡与生存、惊厥与不惊厥等、昏迷与清醒。

　　四、影响药效的因素

　　(一)机体方面的因素

　　1.年龄

　　2.性别

　　3.病理因素　(1)肝功能不全

　　(2)肾功能不全

　　(3)营养不良

　　4.个体差异和遗传因素

　　5.种属差异

　　(二)药物方面的影响

　　1.剂型

　　2.剂量

　　3.给药途径

　　4.给药时间

　　5.反复给药

　　6.药物的相互作用

　　(一)机体方面的因素

　　1.年龄：

　　■婴儿对影响水、盐代谢和酸碱平衡的药物敏感。

　　■新生儿的白蛋白含量比幼儿少，新生儿和早产儿的肝、肾功能未发育完全，药物消除能力低。

　　■小儿处于生长发育时期，常用中枢抑制药可影响智力发育

　　■60岁以上老年人的生理功能逐渐减退，对药物的耐受性相应较差，对药物的敏感性增加。

　　■老年人的用药剂量，一般为成年人剂量的3/4左右。

　　2.性别：

　　(1)女性月经期和妊娠期，禁用剧泻药和抗凝血药。

　　(2)在妊娠头三个月内，禁用抗代谢药、激素等能使胎儿致畸的药物。

　　(3)临产前禁用吗啡等可抑制胎儿呼吸的镇痛药。

　　(4)哺乳期用药也应注意，有些药物可进入乳汁影响婴儿。

　　头1.2周全或无，要么没事要么流;

　　3w-3m 易致畸 ! 3w-5w最致畸!!

　　3个月后人形成，但是仍然有风险，

　　影响中枢和生殖，不用药物是首选。

　　3.病理因素

　　(1)肝功能不全

　　①甲苯磺丁脲、氯霉素等，由于肝的生物转化速率减慢，因而作用加强，持续时间延长;

　　②可的松、泼尼松等需在肝经生物转化后始有效的药物，则作用减弱;

　　③不经肝脏转化的药物使用不受影响，如在肝功能不全时可用氢化可的松或泼尼松龙。

　　(2)肾功能不全

　　肾功能不全致经肾脏消除的药物排泄减慢，导致药物的蓄积中毒。

　　如：氨基糖苷类：卡那霉素、庆大霉素等;

　　头孢唑啉(第一代头孢菌素类)。

　　(3)营养不良

　　①药物与血浆蛋白结合率降低，血中游离型药物增多;

　　②肝微粒体酶活性低、数量少，药物代谢减慢;

　　③因脂肪组织较少，可影响药物的储存。

　　4.个体差异和遗传因素

　　(1)个体差异

　　①量的差别：高敏性和耐受性;

　　②质的差异：如变态反应是由免疫反应异常所引起的一种特殊类型的过敏反应。

　　(2)遗传因素

　　①少年型恶性贫血——是由于胃内缺乏内因子，使维生素B12在肠内不能吸收;

　　②先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶患者——对治疗量的乙酰水杨酸、奎宁、伯氨喹、磺胺类药等可引起溶血;

　　③异烟肼乙酰化分为快代谢型和慢代谢型——慢代谢型者肝中乙酰化酶活性低，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快。

　　5.种属差异

　　(1)种属差异：人与动物间的差异。

　　(2)种族差异：对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性有显著影响。

　　(二)药物方面的影响

　　1.剂型

　　(1)口服给药的吸收速率为：水溶液>散剂>片剂;

　　(2)缓释制剂——可使药物按一级速率缓慢释放，吸收时间较长，药效维持时间也延长;

　　(3)控释制剂——是指药物按零级速率缓慢释放，使血药浓度稳定在有效浓度水平，产生持久药效。

　　2.剂量

　　(1)剂量增加，作用增强;

　　(2)产生不同作用，如：镇静、催眠、抗惊厥。

　　3.给药途径

　　(1)影响药效出现时间：

　　静脉注射>吸入>肌内注射>皮下注射>口服>皮肤给药;

　　(2)影响作用性质：

　　如：硫酸镁——口服给药是泻下作用

　　注射给药是抗惊厥(拮抗Ca2+作用)

　　外敷是消炎去肿

　　4.给药时间

　　(1)一般饭前服药吸收较好，发挥作用较快;饭后服药吸收较差，显效也较慢;

　　(2)有刺激性的药物，宜饭后服用;

　　(3)催眠药宜在临睡前服用、胰岛素应在餐前注射;

　　(4)按生物节律用药：如肾上腺皮质激素一日量早晨一次服用，可减轻对腺垂体抑制的副作用。

　　5.反复用药：

　　(1)耐受性：指连续用药后机体对药物反应性下降。

　　①快速耐受性(药效耐受性);

　　②慢性耐受性(代谢耐受性)。

　　(2)耐药性：病原体和肿瘤细胞在长期用药后产生的耐受性称耐药性。

　　(3)依赖性：

　　①躯体依赖：生理依赖性，表现为戒断症状(成瘾性)

　　②精神依赖：心理依赖性(习惯性)

　　(4)撤药症状(反跳现象)：应逐渐减量。

　　6.药物的相互作用

　　(1)配伍禁忌：指将药物混合在一起发生的物理或化学反应。

　　如：

　　①β内酰胺类抗生素可使氨基糖苷类失去抗菌活性;

　　②青霉素在葡萄糖溶液中不稳定，易致过敏。

　　(2)药动学相互作用

　　①抗酸药影响弱酸性药物在胃内的吸收;

　　“酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄。”

　　②血浆蛋白结合率高的药物合用作用增强，毒性加大。

　　(3)药效学相互作用