第四章　药品研制与生产管理

　　一、药品研制与质量管理规范

　　(一)药品研制的阶段

　　1.新药研制阶段，新化学实体(先导化合物)

　　2.临床前研究

　　(1)药物临床前安全性评价研究必须在通过

　　《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)认证的实验室完成。

　　(2)安全性评价的初步目的：是通过“毒理学试验”对受试物的毒性反应进行暴露，在非临床试验中提示受试物的安全性。

　　3.临床试验

　　(1)临床试验应严格遵守《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的规定。

　　(2)临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

新药在批准上市前	①应当完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验 ②例外：经批准可仅进行Ⅱ期、Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验
新药在批准上市后	应当完成Ⅳ期临床试验

　　【小贴士】申请新药注册，应当进行“临床试验”。

(3)四期临床试验的目的和基本要求

期型	临床试验的目的	基本要求
Ⅰ期临床试验	观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据	“初步”的临床药理学及人体安全性评价试验 病例数：20～30例

 

Ⅱ期临床试验	是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据	治疗作用初步评价阶段  病例数：应不少于100例
Ⅲ期临床试验	是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据	治疗作用确证阶段 病例数：不得少于300例
Ⅳ期临床试验	是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等	新药上市后应用研究阶段  病例数：应不少于2000例。

　　(4)临床试验申请的审评审批优化

　　①对新药的临床试验申请，实行“一次性”批准;

　　②重点审查临床试验方案的“科学性和对安全性”风险的控制，保障受试者的安全;

　　③申请人需按要求及时补报最新研究资料;

　　④在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。

　　⑤未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验;

　　⑥对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验;

　　⑦药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。

　　(二)药物非临床研究质量管理规范(GLP)

　　1.机构与人员

　　(1)非临床安全性评价研究机构应设立“独立的质量保证部门”，配备：①机构负责人;②质量保证部门负责人;③相应的工作人员。

职务	职责要求
机构负责人	具备医学、药学或相关专业本科以上学历及相应的业务素质、工作能力
质量保证部门负责人	承担审核实验方案、实验记录和总结报告等职责

       (2)每项研究工作必须聘任“专题负责人”。

　　2.资料档案管理

　　档案的保存时间为“药物上市”后“至少五年”，易变质的标本等的保存期，应以能够进行质量评价为时限。

　　(三)药物临床试验管理规范(GCP)

　　1.临床试验前的准备

　　(1)药物临床试验必须有充分的“科学依据”。

　　(2)在进行“人体试验”前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，预期的受益应超过可能出现的损害。

　　2.实验用药品的管理与试验质量保证

　　(1)临床试验用药物不得销售。

　　(2)试验用药物

　　①应有适当的包装与标签;

　　②使用由“研究者”负责，必须保证仅用于该临床试验的受试者，由专人负责并记录。

　　(3)使用记录应包括：①数量;②装运;③递送;④接受;⑤分配;⑥应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。

　　3.多中心试验

　　(1)多中心试验是：由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验，各中心同期开始与结束试验。

　　(2)多中心试验由一位“主要研究者”总负责，并作为临床试验各中心间的协调者。

　　二、药品注册管理和审评审批制度改革

　　(一)药品注册相关概念

　　1.药品注册：指“国药监部门”据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对“拟上市销售药品”的“安全性、有效性、质量可控性”等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

　　2.药品注册申请的界定

（1）（创新型）新药申请	未曾在“中国境内外”上市销售的药品的注册申请
（2）（改良型）新药申请的程序申报	①对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册 ②已有国家标准的生物制品
（3）仿制药申请	生产国食药监局已批准上市已有国家标准的药品的注册申请 【解释】仿制药：仿与原研药品质量和疗效一致的药品。
（4）进口药品申请	境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请
（5）补充申请	新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请
（6）再注册申请	药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请

　　【小贴士】药品注册申请包括：(1)新药申请;(2)仿制药申请;(3)进口药品申请;(4)补充申请;(5)再注册申请。

        3.联合研制

　　(1)多个单位联合研制的新药，应当由“其中的一个单位”申请注册，其他单位不得重复申请;

　　【小贴士】需要联合申请的，应当共同署名作为该新药的申请人。

　　(2)新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，“只能”由一个单位生产。

　　(二)药品注册分类

　　1.中药、天然药物：注册分为9类;

　　2.治疗用和预防用生物制品：注册均分为15类。

　　3.当前化学药品新注册分为5类，如下：

1类	境内外均未上市的创新药	新注册分类1、2类别药品，按新药的程序申报
2类	境内外均未上市的改良型新药
3类	境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品	新注册分类3、4类别药品，按仿制药的程序申报
4类	境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品
5类	境外上市的药品申请在境内上市：分为原研药品和非原研药品两类。	新注册分类5类别药品，按进口药品的程序申报

　提示：含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，按照新注册分类1进行申报。

　　(四)开展药品上市许可持有人制度试点

　　1.试点行政区域内的药品研发机构或者科研人员可以作为药品注册申请人。

　　提示：法律法规规定的药物临床试验和药品生产上市相关法律责任，由申请人和持有人相应承担。

　　2.持有人不具备相应生产资质的，须委托试点行政区域内具备资质的药品生产企业生产批准上市的药品。

　　提示：持有人具备相应生产资质的，可以自行生产，也可以委托受托生产企业生产。

　　3.在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查和产品检验，不再重复进行药品技术审评。

　　4.授权的试点期限为三年。

　　(五)药品批准文号的格式

　　1.药品批准文号的格式

格式	字母含义
药品批准文号	国药准字H（Z、S、J）+4位年号+4位顺序号	（1）H代表化学药品 （2）Z代表中药 （3）S代表生物制品 （4）J代表进口药品分包装 提示：对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B
新药证书号	国药证字H（Z、S）+4位年号+4位顺序号
《进口药品注册证》证号	H（Z、S）+4位年号+4位顺序号
《医药产品注册证》证号	H（Z、S）C+4位年号+4位顺序号

2.药品批准文号的期限

种类	期限
（1）国药监部门核发的药品批准文号	有效期为“5年” 提示：届满，需要继续，应在有效期届满前6个月申请再次注册
（2）《进口药品注册证》
（3）《医药产品注册证》

      (六)新药监测期的有关规定

 

　　1.药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地“省级药监部门”报告。

　　2.新药的监测期可以根据现有的安全性研究资料和境内外研究状况确定，自“新药批准生产之日”起计算，最长“不得超过5年”。

　　3.监测期内的新药，“国药监部门”将“不再”受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。

　　(七)对已上市的仿制药开展一致性评价的规定

　　1.对已经批准上市的仿制药(包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种)，按与“原研药品质量和疗效一致”的原则，分期分批进行质量一致性评价。

　　2.药品生产企业应将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向“食药监总局”报送评价结果。

　　3.在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册。

　　4.原则上，企业应采用体内生物等效性试验的方法进行质量一致性评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。

　　5.仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。

　　三、药品上市后再评价

　　1.“国药监部门”组织药学、医学和其他技术人员，对“已经批准生产的药品”进行再评价。

　　2.“国药监部门”对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查：

　　(1)对“疗效不确、不良反应大或者其他原因”危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书;

　　(2)已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用;

　　(3)已经生产或者进口的，由当地药监部门监督销毁或者处理。

　　3.“国药监部门”对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取：

　　(1)责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施;

　　(2)对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件。